建安二十四年（219年），刘备放弃阳平关，南渡沔水，于定军山扎营，夏侯渊率军前来争取定军山，被黄忠所杀。而后曹操亲提大军来争汉中，刘备听说后说“曹操虽来，无能为也，我必有汉川矣。”曹操到汉中之后，刘备敛众拒险，黄忠赵云又在汉水截取曹军粮草，曹军奔走逃亡的越来越多，不得已退军。刘备取得汉中之战的胜利，并派遣刘封孟达等占领上庸。同年，刘备进位汉中王。
夷陵之战
然而，占领汉中不久，关羽孤军北伐，虽然水淹七军，擒于禁斩庞德威震华夏围曹仁于樊城，但东吴吕蒙以白衣渡江，袭取荆州，关羽被吴军擒获，遭到杀害。
章武元年（221年），刘备在曹丕篡汉建魏后，于成都称帝，国号“汉”，年号“章武”。同年，刘备以为关羽报仇的名义，发兵讨伐东吴，而张飞又被部下所害。孙派遣使者前来请和，刘备大怒不许，吴将陆逊等屯兵秭归，被蜀将吴班击破。刘备军占据秭归，派遣马良联合武陵五溪蛮夷。
章武二年（222年）春季，刘备派遣黄权督江北水军，自率陆军进军。秋七月，被吴将陆逊在夷陵之战中打败，将军冯习张南等战死。刘备退至永安。孙权听闻刘备驻扎白帝，非常害怕，派遣使者请和，刘备同意。
病逝白帝
章武三年（223年）三月，刘备托孤于诸葛亮，夏四月二十四日（6月10日），刘备病逝，享年六十三岁。谥号昭烈帝，庙号烈祖，葬惠陵。
刘备在四川建立了蜀汉政权。当时四川的交通比较落后，山路居多。刘备和丞相诸葛亮在开辟四川邮驿事业上，作出了重要贡献。
刘备建汉后，为了对付北方的曹魏，在汉中地区建立了北伐的军事基地。为打通军输要道，在四川与汉中之间开通了四条主要道路，这就是着名的子午道傥骆道褒斜道和金牛道。蜀汉还在汉中设置了重要军事关隘白水关。白水关周围的山上布满了烽火楼。从白水关到国都成都400里间设置了一系列的亭障馆舍，以保障邮驿的正常运行。在与东吴交界的荆州地区，大将关羽也在沿江设立了军用通信的“斥堠”，烽火台从后方一直通达襄樊前线。
蜀汉与北方的魏和东边的吴之间，皆有通信往来。史书记载名士许靖在蜀汉任太傅后，和他过去在北方的好友魏国大臣华歆王朗等都不断有书信往来，“申陈旧好”。《三国志》引《魏略》有一封王朗写给许靖的信，称“前夏有书而未达，今重有书，而并致前问”。魏国其他大臣和蜀汉一些大臣也常互有通信。魏国官至尚书仆射的陈群，就曾有书信给诸葛亮，打听蜀汉尚书刘巴的消息。蜀汉与吴国的友好书信往来更多，陈震在出使吴国的时候就曾与吴国关将说道此事。而诸葛亮与兄诸葛瑾大将陆逊都常有书信上的往来。
蜀汉邮驿的特点是几乎没有车传，邮递大部用驿马传送，从事此项工作的人称为“驿人”。这大概是因为蜀国地处西南，大部为僻远山区，道路不整的缘故。
王者大陆的诸葛亮背景故事记载:
“很多年前，当我第一百八十次装作偶然的背着草鞋，经过小亮亮草庐时，总是擦肩而过永不正眼看我的他，主动开口了今天是你命定的邂逅之日。”
“他又严肃的强调我可不是算命先生。随即翩然而去，真是太有个性了。”
“我走向督邮府邸。这是段耻辱的故事。天书，太古智慧的总称，记载着机关术和魔道的秘密。我的先祖曾统治一方，失去国家后将天书交给忠实的臣子守护。可恨我年少无知，在青梅煮酒的筵席上错信过去的兄弟曹操，吐露天书的秘密。不久后，觊觎天书的武都军就踏破了我的故国。”
“当时的内应正是督邮这家伙。从决定跟他算这笔帐起，我就一边卖草鞋，一边监视他的动向。”