26岁那年，德雷克加入其表兄-英国著名航海家霍金斯的船队，前往新世界淘金。
此时霍金斯的船队出海的主要目的还不是劫掠西班牙船支，而是到西非将黑奴贩运到西印度群岛的西班牙殖民地，他们只是在途中偶尔袭击落单的葡萄牙商船。
虽然西班牙国王下令禁止其殖民地和英国商人交易，霍金斯每次都能成功地将他们的“货物”卖掉。
但是1568年在加勒比海的圣胡安港，霍金斯船队遭到西班牙护航舰队的突然袭击，损失惨重，牺牲了75%的水手，六艘船中只有两艘逃脱。
这次事件使霍金斯和德雷克心中燃起了对西班牙的仇恨之火，而两人以后将以不同的方式报这一箭之仇。
1572年，德雷克怀揣女王签发的“私掠许可证”，率领霍金斯出资购置的两艘武装商船和73名水手，重返加勒比海，开始了他的海盗生涯。
以后的十几年间，德雷克的海盗船队将让西班牙人闻风丧胆，被尊称为“猛龙”。
德雷克的第一个目标是巴拿马地峡北侧的迪奥斯港。
此时西班牙将秘鲁和墨西哥出产的金银运回国的路线，是先通过海路将货物运到太平洋一侧的巴拿马城，再用骡马驮运穿过巴拿马地峡的热带丛林，运到加勒比海边的迪奥斯港以后转海运回国。
德雷克得知西班牙在地峡两侧的海港都有重兵把守，于是将船藏在一处僻静的海湾里，然后深入丛林在骡马道上设伏。
德雷克及其伙伴几次失败都没有气馁，终于在1573年3月截获一支骡马运输队，满载而归。
根据西班牙公布的资料，德雷克劫走的金银价值五万英镑。
德雷克此次虎口拔牙，出奇制胜，立刻在英国成为家喻户晓的传奇人物。
德雷克最著名的一次劫掠当属西班牙宝船“卡卡弗戈号”。
1577年，德雷克海盗船队再次出击，而他此次出航得到了伊丽莎白女王的资助。
由于英国私掠船在加勒比海猖獗一时，西班牙大大加强了该地区的海军力量。